Nature | 肠道炎症如何引发脑炎：一种由肠道菌群特异性T细胞介导的神经炎症新机制

撰文 |eternallj

近年来，“肠-脑轴”（gut-brain axis）作为连接肠道微生态与中枢神经系统（CNS）健康的重要通路，受到广泛关注。肠道菌群不仅影响代谢和免疫平衡，还被认为在多种神经系统疾病（如多发性硬化和）中扮演角色。然而，中枢神经系统并不直接暴露于肠道菌群，究竟肠道炎症如何“越界”导致神经系统损伤，机制尚不明确。

近日， 芝加哥大学医学院Teruyuki Sano团队在Nature上 发表 了文章Gut inflammation promotes microbiota-specificCD4 T cell-mediatedneuroinflammation，系统揭示了特异性识别肠道定殖细菌（SFB，分节丝状菌）的CD4 T细胞可在缺乏Treg免疫调控的情况下，从肠道炎症起始，逐步迁移、激活并最终诱发脑内炎症反应的完整链条。

研究起始 的 科学问题 是 ：特异性识别肠道菌群的CD4+ T细胞是否可能在其他组织引发炎症，尤其是在T细胞数量极少、缺乏菌群存在的中枢神经系统中。为此，研究人员选用一种可诱导Th17细胞产生的共生菌——分节丝状菌（Segmented Filamentous Bacteria, SFB），并构建了识别SFB抗原的TCR7B8转基因小鼠模型。将来源于该模型的小鼠初始CD4+ T细胞移植至不具备功能性Treg的Rag2-/-小鼠后，研究者观察到受体小鼠迅速出现肠道炎症及一系列中枢神经损伤表现，包括共济失调、肢体痉挛等。

通过流式细胞术，作者检测到IFN-γ与IL-17A双阳性的致病性T细胞在结肠、脊髓和脑组织中明显富集。此外，通过表达荧光蛋白的报告基因系统及免疫组织化学染色，证实这些T细胞主要定位于脑干、丘脑与脑膜区，并形成局灶性聚集。追踪时间窗显示，这些细胞最初活化于肠道相关淋巴组织，随后才迁移至CNS，提示肠道炎症是中枢免疫激活的前提条件。

为进一步探明T细胞在CNS中的活化机制，研究者通过原位抗原递呈实验、TCR激活报告及短肽库筛选发现，TCR7B8不仅可识别SFB来源的肽段，还能识别宿主脑组织中表达的多个内源性蛋白片段，尤其是ERBB2、TRO和ANAPC2。这些蛋白来源的肽段在体外可诱导TCR7B8细胞激活，作用依赖于MHC II，提示中枢抗原的交叉反应（molecular mimicry）可能是炎症持续的关键驱动因素。

此外，作者采用β7整合素缺失策略阻断T细胞向肠道黏膜的迁移，从而减少其初始激活，结果显示CNS炎症也随之减弱。抗生素预处理清除SFB或在无菌环境中完成T细胞移植同样阻断了中枢病变，强调了肠道炎症状态在T细胞致病性获得过程中的必要性。

研究还拓展至人源菌群模型，在携带人类肠道菌群的Il10^-/-小鼠中诱导炎症后，检测到CD4+ T细胞在脑组织中浸润，且TCR克隆谱与肠道高度重叠。行为学测试显示这些动物表现出明显的神经功能障碍，进一步支持这一机制并非SFB所特有，而可能在更广泛的菌群背景下发生。

最后，为模拟临床免疫治疗背景下的相关性，研究者引入免疫检查点抑制剂（ICB）处理，发现PD-1/CTLA-4通路的阻断显著加剧了TCR7B8 T细胞诱导的CNS炎症，并可突破部分免疫耐受限制。这一发现提示，在癌症免疫治疗或其他自身免疫背景中，肠道菌群特异性T细胞可能构成潜在的炎症风险源。

总的来看，该研究构建了一个完整的病理模型，展示了肠道菌群通过激活特异性CD4+ T细胞，诱导远端脑组织炎症的免疫机制。研究强调了肠道炎症作为“T细胞致病许可窗口”的关键作用，揭示了菌群—T细胞—宿主抗原交叉识别在神经免疫损伤中的路径依赖性。这一工作不仅为理解多发性硬化、等疾病的发病基础提供了新的实验依据，也提示在免疫干预临床实践中，应关注菌群背景对T细胞功能转归的潜在影响。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09120-w

制版人： 十一

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